果蠅 了解你的大腦?

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【江安世(清華大學腦科學研究中心及生物科技研究所),策劃:朱敬一院士】

  人腦大約有一千億個神經細胞,每一個細胞約與兩千個其它細胞形成突觸(synapse),相互傳遞如浩瀚宇宙般繁複的訊息。近年來,「分子與細胞生物學」的研究發現,腦神經細胞可隨著其相互之間的訊號傳遞而改變並記錄此經驗;「認知科學」的研究則以活體功能造影的方法觀察人腦系統與認知的關係。

  在後基因體時代,利用小鼠、果蠅等模式動物相對簡單的腦及部份高度與人類似的基因與行為,全球的腦科學家已將這兩個學門結合為「分子認知科學」,以加速明瞭基因與網路在整個腦系統的運作,逐漸解開大腦的神秘面紗。

  以下,我們將以清華腦科學研究中心最近的幾個研究為實例,讓讀者了解腦的基因與網路是如何控制動物的行為。

  揭開嗅覺密碼

  你是否有這樣的經驗,當家裡在桌上放了一些過熟的香蕉,經常就發現有果蠅被吸引飛來。是怎樣先天的本能讓這些果蠅能偵測遠處飄來的味道分子?又是依循著怎樣的線索確定味道的來源方向而找到香蕉?

  美國哥倫比亞大學神經科學教授李察‧艾克塞(Richard Axel)發現,果蠅及小鼠的嗅覺器官雖然外表與人完全不同,他們的嗅覺細胞所擁有的基因表現與神經網路連結與人類卻極為相似,也因此獲得二 ○○四年的諾貝爾生理醫學獎。

  艾克塞發現,果蠅與外界接觸的第一線嗅覺神經細胞(olfactory sensory neurons),其表面滿布由特殊蛋白質組合而成的味道分子接受器,空氣中特定的味道分子會與嗅覺神經細胞的特定接受器結合。在果蠅在觸角及小顎鬚約有一千三百個嗅覺神經細胞,六十二種嗅覺接受器,每個細胞多半只表現一種接受器。一旦這些接受器與不同的氣味分子認識,該嗅覺神經細胞就會被活化,而改變其訊號發射的強度及頻率。所以氣味在此轉變成了神經的電訊號模式。

  嗅覺神經細胞延著神經軸將訊號向腦中傳遞,接著就碰到居於第二階層的神經組織──嗅球窩。這裡像是個滿布接線的面板,插座是來自嗅覺神經細胞的神經軸突,插頭則是來自投射神經細胞(project ion neurons)的樹突,這兩類神經細胞的連結又聚合成約五十個嗅覺小球。

  不同氣味會引發不同組合的嗅覺小球產生電訊號,像是由二十六個英文字母形成各種長短組合的文字,再由投射神經細胞的軸突把訊號送往腦中第三階層──蕈狀體(mushroom body)。

  很多的研究證據顯示,僅有約二千五百個神經細胞組成的蕈狀體可能是腦中整合包括嗅覺、視覺、聽覺、及味覺等各種外來訊息的重要訊息整合運算中心。

  最近的研究顯示蕈狀體也參與學習、記憶、及注意力等高級意識功能的處理,甚至還調控睡眠時間的長短。這些神奇的功能是如何由僅僅二千五百個神經細胞做到的?如果能知道投射神經細胞與蕈狀體神經細胞是如何連結,得以保留特定的嗅覺訊號,或許能進一步知道蕈狀體是如何偵測外界環境的刺激,並下達指令作出適當行為的反應。

  蕈狀體發揮作用

  我們的研究發現,蕈狀體可能利用類似電腦面板區間的模式,分別處理進來的各種專一的訊息。我們以台灣團隊自行研發的高解析神經影像技術,在果蠅腦嗅覺訊號的第三階層,看到了這個運轉機制。

  蕈狀體的萼端是主要接收嗅覺訊號的區域,在截面積不到五十微米的範圍中,二千五百個蕈狀體神經細胞依其幹細胞出生來源的不同及出生的順序,將樹突分別聚合而成十七個區域;每個區域分別接收特定投射神經細胞所傳遞過來的嗅覺訊號。我們的發現表示,腦處理嗅覺訊號的三個階層好比英文的「字母」、「字」與「句子」的相互關係,在蕈狀體解讀後,整合其它各種感官的訊號,據以做出適當行為的指令。

  這個結論將艾克塞發現的嗅覺訊號處理機制,推展至腦中的第三階層,對理解腦的運作機制有重要的啟發。台灣團隊的研究論文也因此首度刊登在今年三月份的《細胞》(Cell)期刊,就是當年發表艾克塞發現的同一期刊。腦中顯然還有第四階層,甚至第五階層的運算中心,再加上神經訊號本身也有抑制和興奮兩種,且其活動強度又受各種神經單胺酸的修飾,所以到達特定區域的訊號本身,就可以有多種變化。要完全破解嗅覺的密碼,神經科學家還有得是挑戰。

  大腦是控制所有行為的中樞,也是記憶儲存的處所。密如繁星的大腦神經網路最奇特的地方,不僅在能如電線一般藉由細胞膜電位瞬間改變將訊息往特定的方向傳遞,更令神經科學研究人員著迷的是,它能紀錄過往訊息傳遞的歷史。

  記憶的基因與網路

  先天的本能行為也可算是一種族群演化儲存在基因庫裡跨世代遺傳的記憶,神經細胞在胚胎發育的時候重新讀取這延續億萬年的記憶,選擇性地表達特定的基因群組,相互連接成特定的網路,使得動物一出生就能執行一些屬於該物種的本能行為。但後天的學習與記憶,才使得我們每一個人都獨一無二,使得今天的我並不完全相同於昨日的我。

  為了明瞭哪一些基因參與先天與後天記憶的形成,冷泉港實驗室的提姆.塔理(Tim Tully)發明了果蠅教學機,教導果蠅記得要趨向一個特定的味道,以免被電擊。塔理及其他的研究人員測試了大約六千個單獨基因壞掉的果蠅品系,發現其中約五十個基因的正常表現是學習與記憶所必需。

  塔理及他的同事又發現記憶可以再分成短期、中期、長期三類,分別需要特定基因的參與,其中最重要的發現是,後天學習所形成的長期記憶須要新的蛋白質的合成,才能予以正確無誤地紀錄。

  有許多的證據顯示,有一類麩胺酸受器為哺乳類動物長期記憶形成的一個關鍵分子。之前,因為昆蟲裡的麩胺酸受器(NMDA receptor )尚未被發現,有許多神經科學家並不相信昆蟲也有長期記憶。

  我們與美國的塔理及日本的Minoru實驗室合作,利用干擾RNA的方法調控此類麩胺酸受器的表現量,證實麩胺酸受器在果蠅不僅有,而且和學習與記憶也息息相關。在記憶生成的原理上,果蠅和哺乳類動物甚至人類在基因的層次是一脈相通的。

  果蠅的腦雖然只有十三萬多顆神經細胞,卻足以執行許多包含記憶的複雜的行為。果蠅種種精緻奇幻的基因轉殖工具,讓科學家可以簡單操控基因之表達。藉由果蠅與人類的全基因序列的比對、行為的測試、基因表達的操控及高解析神經影像的觀察,台灣的研究團隊正逐漸勾勒出果蠅腦內形成嗅覺記憶、控制睡眠,影響求偶行為的腦神經網路。

  如同人類基因體計畫在完成前,是以包含果蠅在內的幾個模式生物作為先導計畫,果蠅腦基因表現及神經路圖譜的建構,意味著在未來數十年內對人腦功能的理解及疾病的治療將有快速且突破性的發展。

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